Миллионы вариантов фермента и глубокое секвенирование: новый подход помог найти молекулы, которые могут бороться с токсичными белковыми агрегатами бокового амиотрофического склероза и болезни Паркинсона.
Химики из университета Сент-Луиса разработали высокопроизводительный метод поиска модифицированных ферментов-дезагрегаз, способных разрушать патологические белковые скопления, связанные с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и болезнью Паркинсона. Работа опубликована в журнале Molecular Cell.
Исследовательская группа под руководством химика Мередит Джекрел сосредоточилась на ферменте Hsp104, который в природе встречается у дрожжей. Этот белок способен «разбирать» белковые агрегаты — слипшиеся и неправильно свернутые белки, накапливающиеся в клетках при нейродегенеративных заболеваниях. В частности, Hsp104 может воздействовать на TDP-43, играющий ключевую роль в развитии БАС, а также на альфа-синуклеин, который образует токсичные скопления в мозге пациентов с болезнью Паркинсона.
Особенность нового подхода заключается в масштабе. Вместо анализа сотен вариантов фермента исследователи создали библиотеку из десятков миллионов мутантных версий Hsp104. Затем ученые применили глубокое секвенирование ДНК, что позволило одновременно оценить эффективность огромного числа вариантов и быстро выявить наиболее перспективные.
По данным авторов, Hsp104 интересен не только способностью разрушать патологические белковые скопления. После «разборки» агрегатов фермент может помогать белкам возвращаться к правильной структуре, что потенциально позволяет восстанавливать нормальную работу клеток.
Новая система отбора также помогла найти варианты Hsp104 с более избирательным действием и меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с ранее известными модификациями фермента.
Хотя до клинического применения еще далеко, ученые считают, что технология существенно ускорит разработку ферментов нового поколения для борьбы с заболеваниями, связанными с накоплением токсичных белков.
Белок TDP-43 считается одной из главных молекулярных мишеней при БАС и также связан с рядом форм деменции, включая некоторые варианты болезни Альцгеймера.
Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви — характерных белковых включений в нервных клетках пациентов с болезнью Паркинсона.
В марте 2025 года другая группа исследователей сообщила о создании искусственно спроектированного фермента, который почти полностью удалял альфа-синуклеин из человеческих клеток без заметной токсичности.
